Під час археологічних досліджень на території сучасного міста Нікополь були знайдені залишки поселень та поховань доби неоліту (IV тисячоліття до н.е.), міді-бронзи (ІІІ-початок І-го тисячоліття до н.е.), скіфської (V-IV століття до н.е.) та сарматської (ІІ століття до н.е.) культур.

У кінці V століття до н.е. - ІІ століття до н.е. на лівому березі Дніпра знаходився адміністративний і торгово-ремісничий центр першої на території України держави - Скіфії, відомий в науковій літературі як Кам'янське городище (тепер знаходиться на території смт. Кам'янка-Дніпровська Запорізької області у 8-ми кілометрах на південь напроти Нікополя).

У ІІ-IV століттях на території сучасного міста Нікополя знаходилось поселення племен Черняхівської культури, яку науковці розглядають як культуру ранніх слов'ян.

У другій половині І тисячоліття нашої ери по правому березі Дніпра через наш край проходив знаменитий шлях "з варягів у греки", який поєднував країни Північної Європи, Київську Русь з Візантійською імперією. На місці сучасного Нікополя був перетин грецького шляху з Солоним, який йшов з Криму на Київ.

Протягом середини ІХ-середини ХІ століть територія краю входила до володінь печенігів, з середини ХІ століття до 1240 року - половців, з 1240 до 1395 року - монголо-татар.

Наприкінці XIV століття ці землі були захоплені військами Великого Князя Литовського Вітовта.

Перше документальне свідчення про місцевість, де знаходиться сучасне місто Нікополь - Микитин Ріг та Лиса Гора, відноситься до 1594 року.

У 1639 році на Микитиному Розі була збудована запорізькими козаками Запорізька Січ, яка була захоплена польськими військами.

У січні 1648 року повстанський загін козаків на чолі з Богданом Хмельницьким звільнив Микитинську Січ і перетворив її у центр підготовки Визвольної війни українського народу проти Речі Посполитої. У квітні 1648 року на козацькій раді у Січі Богдан Хмельницький був обраний гетьманом і отримав клейноди Війська Запорізького.

У кінці XVII-на початку XVIII століть на основі Микитинської Січі, що називалась тоді "Старою", утворилось поселення Микитин Перевіз. Він був важливим прикордонним постом Війська Запорізького Низового до 1775 року. Тут були розташовані військова залога, митниця, поштова станція, церква Святої Покрови Богородиці, близько 40 хат сімейних запорожців.

З 1775 року Микитин Перевіз у складі Новоросійської губернії, у 1780 році у зв'язку із запланованим будівництвом фортеці він перейменований на Нікополь. Проте фортеця не була збудована, і Нікополь увійшов до складу Катеринославського повіту однойменної губернії як позаштатне містечко.

У кінці XVIII-на початку ХІХ століть Нікополь розвивався як торгово-ремісниче поселення. У другій половині ХІХ століття в ньому з'явились перші промислові підприємства. У 1897 році населення містечка досягло 8100 чоловік.

На розвиток містечка мали великий вплив видобуток марганцю поблизу Нікополя на річці Солоній з 1886 року та введення в експлуатацію залізниці Кривий Ріг-Нікополь-Олександрівськ у 1903 році.

У кінці XVIII-на початку ХХ століть Нікополь відвідували видатні діячі науки, культури і мистецтва - В. Жуковський, Т. Шевченко, О. Афанасьєв-Чужбинський, І. Рєпін, Д. Яворницький, С. Прокоф'єв.

Під час української революції та громадянської війни 1917-1921 років внаслідок бойових дій, епідемії, голоду населення Нікополя скоротилось з 34950 до 10545 чоловік.

У 30-ті роки у Нікополі збудовано найпотужніший в СРСР Південнотрубний завод, значно розширили виробництво інші 23 промислові підприємства. На 1 січня 1941 року у місті проживало 70 тисяч мешканців.

Весною 1941 року у Нікополі сформувались полки 206-ї стрілецької дивізії, які після нападу Німеччини на Радянський Союз увійшли до складу Південно-Західного фронту і брали участь у захисті столиці УРСР міста Києва. Під час німецької окупації міста з 17.08.1941 року по 7 лютого 1944 року загинуло близько 8000 мешканців та радянських військовополонених, нанесено збитків народному господарству до 1 млрд. карбованців.

У ніч з 7-го на 8 лютого 1944 року Нікополь було звільнено військами 3-го та 4-го Українських фронтів. У боях на фронті, німецькому полоні загинули, померли від ран, пропали без вісті 1350 мешканців міста.

У 50-80 роки Нікополь став центром промислового вузла, основу якого становили підприємства металургії (Південнотрубний завод та з 1966 року завод феросплавів), машинобудування, будівельних матеріалів, легкої і харчової промисловості та ін.

У 1980 році Президія Верховної Ради СРСР нагородила місто Нікополь Орденом Трудового Червоного Прапора за високі досягнення у розвитку народного господарства та у зв'язку з 200-річчям заснування.

У 2001 році 26 липня Кабінет Міністрів України своєю постановою за № 878 затвердив список історичних населених місць України, в якому місцевість на якій знаходиться містоНікополь вперше згадується в 1594 році (щоденник Єріха Лясоти)